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和平精英怎么开挂:新技術有助理解免疫系統作用機制

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發表時間:2017-05-02 13:43
大國崛起!“智”造中國:“智”造中國:醫藥工業4.0與綠色制藥高峰論壇

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一種抗癌藥物的研發一開始似乎很樂觀。但隨后的猴子試驗卻很讓人沮喪:猴子被那些旨在靶向和殺死胰腺癌細胞的藥物毒死了。

該藥物研發團隊成員、美國加州基因泰克公司的Simon Williams指出,團隊檢驗過收集的組織樣本,但沒有發現任何跡象顯示藥物具有毒性。但當研究人員對活體進行成像,并跟蹤藥物在動物體內的擴散時,他們終于找到了癥結:這種基于抗體的藥物主要被動物的骨髓吸收,進而殺死骨骼的白細胞。鑒于此,研究人員放棄了這種藥物。

通常,當生物藥物進入活體時,研究人員不知道后續會發生什么。從早期試驗到最終應用于臨床,他們并不能確定藥效究竟如何。有時患者會對藥物產生響應;有時則不會。無論結果如何,研究人員都想知道其中的原因,但他們缺乏合適的工具。

現在,成像科學家和癌癥研究人員正試圖解決這個問題。他們將抗體和類似分子結合到免疫PET(正電子發射斷層掃描)技術中。研究人員表示,隨著癌癥治療變得越來越精確和復雜,用于評估療效的工具也需要不斷改進。現代生物治療只適用于部分患者,但醫生無法準確地預測哪一部分患者適用于這種治療?;羆熘荒芨嫠吣闃琢齙囊徊糠址⑸聳裁?,免疫PET則可以提供身體里所有腫瘤的快照。

免疫PET使用抗體識別目標細胞,但設計免疫PET成像探針并不容易。放射性示蹤劑的選擇、抗體設計和成像動力學等因素都需要審慎考慮。不過幸運的是,目前科學家已經取得了一些進展。現在,他們可以鑒定越來越多的免疫細胞和癌癥組織,并且正在調整抗體結構以改善其性質。

斯坦福大學放射科主任、致力于癌癥早期檢測和管理的分子成像研究者Sam Gambhir指出,這種“免疫工具箱”非常必要。

潛力無限

狹義上講,免疫PET是使用抗體或相關分子作為成像劑的工具。研究人員選擇一種抗體或類似分子識別感興趣的細胞,例如幫助癌癥細胞免受免疫系統攻擊的PD-L1,或標記殺傷T細胞的CD8。他們把抗體注射到動物體內,抗體就會擴散到身體各處,直到到達靶細胞并與其結合。

研究人員會用半衰期較短的放射性同位素標記抗體。這些PET標簽發射正電子,當正電子與身體中的電子碰撞時,會產生一對γ射線顆粒,并彼此反向高速離開。只要同時檢測這一對粒子,就可以顯示體內目標物的位置和豐度了。研究人員可以將這些數據疊加到計算機斷層掃描或磁共振成像掃描圖像中,以確定抗體標簽的位置。

生物學家和臨床醫生正在使用免疫PET解釋為什么一些患者對治療產生響應,而其他患者則沒響應。

例如,幾年前,荷蘭格羅寧根大學醫學中心腫瘤學家Elisabeth De Vries等人對56名晚期乳腺癌患者進行了免疫PET成像。該組患者接受了曲妥珠單抗藥物治療。通過使用放射性標記,該小組發現,29%患者的腫瘤沒有大量吸收抗體。這意味著患者不太可能從治療中受益。De Vries等人和荷蘭3家研究機構正在進行一項試驗,以測試這種前期成像是否能改善200名新診斷為轉移性乳腺癌女性患者的治療方案。該試驗預計在今年晚些時候完成志愿者招募工作。

實際上,許多癌癥發展迅速,當傳播或轉移到身體其他部位時,它們可能與原始腫瘤不同。因此僅僅對一個轉移腫瘤進行活檢是不夠的。免疫PET掃描全身的能力也有助于解決這個問題。紐約市紀念斯隆—凱特琳癌癥中心分子成像和納米技術中心主任Jason Lewis表示,癌癥患者的轉移灶往往不止一個,可能有多個,但你無法對這些轉移一一進行活檢。不過現在有了免疫PET,研究者和醫生就可以對這些轉移灶進行成像了。

輔助治療

加州大學洛杉磯分校醫學腫瘤學家、黑色素瘤研究者Antoni Ribas指出,正在開發的免疫治療也可能受益于免疫PET。例如,在免疫檢查點抑制療法中,腫瘤細胞表面的一個受體與T細胞表面的一個受體相互反應,從而抑制T細胞的免疫功能。免疫檢查點抑制劑與這兩個受體中的一個結合,并抑制其活性,從而激活腫瘤周圍的T細胞,使其行使腫瘤殺傷功能。

但Ribas表示,這種殺傷機制的一個基本假設是細胞表面蛋白CD8可以識別那些位于腫瘤附近的殺傷性T細胞。但事實并非總是如此?!笆褂瞇錄際?,你可以確定免疫系統是否可以激活,如果腫瘤處沒有CD8細胞存在,那么使用檢查點抑制劑并不能激活該處的T細胞?!彼?,這類患者需要其他治療方案。

而且,Ribas表示,當免疫細胞過度激活損傷其他組織時,免疫檢查點治療可能會引起副作用。例如,腸道炎癥是黑素瘤檢查點抑制劑藥物易普利姆瑪的常見副作用。他推測,也許免疫PET可以讓臨床醫生盡早觀察到這些副作用。

這些臨床問題使得Ribas與加州大學洛杉磯分校成像學家、加州成像公司ImaginAb聯合創始人Anna Wu合作。Wu指出,免疫PET甚至可以在治療早期以及在腫瘤開始縮小之前揭示治療是否有效。

此外,在藥物開發實驗室,免疫PET也可以幫助研究人員決定是否應該繼續研發一個抗體?!耙鄖懊庖咧瘟屏煊蛞桓鼉L致鄣奈侍饈牽嚎固迥芊褡說焦親屏??成像結果給了我們肯定的答案?!盬illiams說。免疫PET有助于研究開頭提到的抗體—藥物偶聯物在非人靈長類動物上的毒副作用,以查明為什么一種藥物如此致命。

時間緊迫

研究人員指出,單克隆抗體能產生非常漂亮的免疫PET圖像。但是,將抗體送至目標的組織,并將未與靶細胞結合的單抗排出體外,從而產生對比度和特異性良好的圖像的整個過程可能需時1星期。

在一些情況下,這個時間尺度是可以接受的。例如,在藥物開發方面,研究人員需要決定是否繼續開發候選藥物,一般沒有時間去等待新的、更快速的成像劑問世。

但在臨床方面,時間是成像測試的首要考慮因素。約翰斯·霍普金斯大學分子成像科學家Sridhar Nimmagadda表示,一般免疫PET用于晚期癌癥患者,“對于這些患者來說,臨床決策需要盡快做出,1星期還是太長了”。

因此,研究人員也在努力開發精度不低于抗體,但分子量更小、藥代動力學更理想的分子。例如,Wu的實驗室已經設計了名為“微型抗體”和“雙抗體”的細長抗體變體。這些抗體保留了傳統單抗與抗原相互作用的部分,但去除了與免疫系統其他部分接觸的部分。所有這些抗體只保留了與目標分子結合的能力。Wu指出,病人注射這種抗體后,1天內就可以成像。

波士頓兒童醫院分子生物學家Hidde Ploegh的實驗室,利用美洲駝、羊駝和駱駝的抗體獲得了藥代動力學更快的免疫PET成像劑。這些駱駝產生的抗體僅含有1種鏈,而不是常規抗體那樣由兩種鏈組成,其重量僅為常規抗體的1/10。但它們也比常規抗體更易被清除,并且在組織中的浸透程度更深。

約翰斯·霍普金斯大學核醫學和分子成像系主任、放射學家和分子成像科學家Martin Pomper指出,任何允許病人在幾小時內成像,然后離開醫院的方法都是值得鼓勵的。

此外,保持抗體精確度的另一個策略是采取兩步法。研究人員為病人注入抗體,然后等待1星期,等不與靶標結合的抗體排出體外。接著注射第二個較小的標記探針,其迅速與第一次注射的抗體結合。這種方法中使用的放射性同位素半衰期更短。

該方法取決于“雙特異性”抗體的產生。這種抗體具有兩個結合位點:一個位點與蛋白質靶標結合,另一個位點與放射性標記探針結合。

紀念斯隆—凱特琳癌癥中心分子藥理學項目主管Steven Larson指出,與免疫PET一樣,兩步策略并不是什么新想法。但成像和抗體工程的進步讓兩步策略成為一個令人興奮的產物。Larson相信,這種方法可以為放射免疫療法(利用抗體特異性,靶向性地向腫瘤遞送放射性毒性藥物)注入新活力。


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